喹啉在抗癌药物中的应用
作者: 药渡数据研发团队
杂环化合物在设计用于医药应用的新结构实体中起重要作用。其中喹啉及其衍生物在天然存在的化合物中的存在而且具有广谱的生物活性。喹啉化合物在抗癌药物开发中起重要作用 ,通过不同的作用机制显示出优异的结果,例如通过细胞周期停滞、细胞凋亡、抑制血管生成、破坏细胞迁移和调节的生长抑制剂。
我们使用药渡数据库 进行喹啉结构的子结构检索得到301 个临床阶段及以上的化合物。筛选治疗领域为肿瘤 的进而得到93 条相应数据(如下图所示),其中包括9个中国一类新药。按照研发阶段来分:上市药物有10个,NDA申请有3个,临床三期有14个,临床二期有32个,临床一期有34个。其中83个在临床上的药物按照状态又分为:进行中30个,无进展19个,终止34个。以下我们按照药物的作用靶点对部分药物进行展示。
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HER2/EGFR双重抑制剂
乳腺癌是危害女性健康的最主要恶性肿瘤之一。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)数据显示,约15%的乳腺癌患者肿瘤细胞伴随着人表皮生长因子受体2 (human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)的过表达。在中国,每10个乳腺癌患者中就有2~3 个为HER2阳性。一直以来,HER2阳性乳腺癌易转移和易复发的特点导致其治疗困难,被称为最凶险的乳腺癌。HER2为酪氨酸激酶受体,是HER家族(HER1、HER2、HER3、HER4)的成员之一。目前,HER2阳性乳腺癌的治疗以曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名Herceptin®)为主,但其耐药性的出现也是不可避免的[1]。以下列出了以喹啉为药效基团的3个HER2/EGFR双重抑制剂。
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蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂
慢性粒细胞白血病(CML)约占成人白血病的15%,在世界范围内成年人绝对发病数为3×104~15×104人。在我国CML居慢性白血病发病率之首,约为十万分之一,主要见于20 岁以上的成年人,尤以壮年居多,男性稍多于女性。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如伊马替尼对大多数CML患者有效,但其因脱靶效应产生相应的毒性。治疗过程中,伊马替尼经常会出现耐药现象。第二代TKIs(如尼罗替尼、达沙替尼)对伊马替尼耐药的患者有效率大约为50%,且均具有一定的毒性。对于伊马替尼或第二代TKIs耐药/不耐受的CML患者急需寻找替代药物。伯舒替尼(Bosutinib,商品名为Bosulif®)为一种相对分子质量小、口服强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂,IC50约为伊马替尼的1/100~1/15,不同于其他的第二代TKIs,具有极少的抗c-KIT或血小板衍生的生长抑制活性因子受体,毒性相对其他TKIs 较低[2]。以下列出了以喹啉为药效基团的蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂:
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VEGFR/PDGFR/RET多靶点酪氨酸酶抑制剂
血管生成因子受体VEGR/VEGFR系统在生理性和病理性血管的生成中起着重要作用,其中VEGFR2是血管生成的主要信号感受器。成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路的激活可以促进细胞的分裂分化、活动侵袭和新生血管的生成,抑制细胞的凋亡,而FGFR1-4可以通过PI3K/Akt、Ras/Raf、蛋白激酶C和STAT (signal transducers and activators of transcription)途径对此进行调控,促进内皮细胞(endothelial cells,ECs)和肿瘤细胞的增殖扩散,以及对化疗药物产生耐药性。
血小板衍生生长因子受体PDGF/PDGFR系统在胚胎期主要影响胚胎的发育,尤其是发育过程中的血管生成和器官形成;而在成年期,生理状态下,与组织的修复和伤口的愈合相关。但是,PDGF /PDGFR的过度表达,则会导致肿瘤的发生和发展。PDGFR是一种跨膜糖蛋白,具有酪氨酸蛋白激酶活性,由α和β两种蛋白酪氨酸激酶亚基构成。其中PDGFRα 下游的酶类效应器包括PI3K、MAPK、PLCγ、Src和Shp-2;非酶类则有Crk、Shc和Grbs。这些下游的介质与细胞的生长存活、增殖分化等细胞活动有着密切的关系。
原癌基因RET编码的蛋白质是一个跨膜的酪氨酸激酶受体,RET的激活会引起一系列下游通路的激活,促进细胞的生长、增殖、存活及分裂。这些通路包括MAPK、PI3K、蛋白激酶B、STAT、Src1、焦点黏附激酶(focaladhesion kinase,FAK)途径,其中MAPK 和PI3K信号通路尤为重要[3]。以下列出了以喹啉为药效基团的VEGFR/PDGFR/RET多靶点酪氨酸酶抑制剂。
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DNA拓扑异构酶抑制剂
DNA拓扑异构酶为催化DNA拓扑学异构体相互转变的酶之总称,是一种见于真核细胞和原核细胞中的重要生物酶,其对DNA转录、复制、染色体分离及基因表达等过程中的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。研究发现,与正常细胞不同,DNA拓扑异构酶在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达,而许多抗肿瘤药物的作用机制也与DNA拓扑异构酶密切相关,因此它作为抗肿瘤药物的重要靶点引起了研究者的广泛关注[4]。喹啉衍生物通过嵌入DNA而表现出细胞毒性进而干扰DNA复制过程。以下列出了以喹啉为药效基团的DNA拓扑异构酶抑制剂:
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TLR激动剂
TLRs广泛表达在天然免疫系统,是一类I型跨膜糖蛋白,由胞外区、跨膜区和胞质区组成。因其胞外区与一种果蝇蛋白Toll同源而得名,它们通过识别保守的病原体相关分子模式(PAMPs),来识别大量的异己抗原。近来研究表明,功能性TLRs不仅表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞,也表达于肿瘤细胞。小分子的TLR7/8激动剂因其奇妙的抗肿瘤活性成为肿瘤研究中的亮点。合成的TLR7和TLR8激动剂可同时激活几条免疫途径,导致有效的抗肿瘤免疫,TLR7/8激动剂已用于抗肿瘤的治疗实践。TLR7/8激动剂的抗肿瘤作用机制主要包括: (1)增强自身免疫;(2)增强T细胞免疫;(3)诱导TLR阳性肿瘤细胞的凋亡[5]。以下列出了以喹啉为药效基团的TLR激动剂:
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PGY1抑制剂
P-糖蛋白(P-gp)是由mdr1基因编码的分子量为170的磷酸糖蛋白,该蛋白属于ABC跨膜转运蛋白超家族中的一员。P-gp是一种膜蛋白,具有能量依赖性药物外输泵的作用,能将进入细胞的化疗药物“泵”至胞外,从而降低胞内药物浓度,使之达不到杀灭肿瘤细胞的浓度阈值,导致化疗失败。P-gp抑制剂通过直接与P-gp结合,使P-gp丧失外排药物功能,从而增加细胞内抗癌药物的积聚,逆转肿瘤的多药耐药[9]。以下列出了以喹啉为药效基团的P-糖蛋白抑制剂:
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PI3K抑制剂
PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用,其中信号转导的很多成员分子,都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时,往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段,用以治疗人体恶性肿瘤。
PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K,此类PI3K为异源二聚体,由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域,与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85,参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种,即p110α,β,δ,γ,而δ,γ仅限于白细胞,其余则广泛分布于各种细胞中,由调节亚基p85和催化亚基p110构成。
PI3K信号通路通常会被细胞表面的受体所激活,如受体酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因,如RAS等。活化后的p110亚基催化PIP2向PIP3转化,并激活Akt活性。Akt则会进一步将信号传递至下游分子,如mTORC1、GSK3以及BCL-2等来调节不同的细胞生理学过程。mTORC2则通过473位Ser的磷酸化来活化Akt分子。与此相反,PTEN则能够将PIP3去磷酸化成为PIP2。PI3K分子下游信号通路传递较为复杂,包含了一些反馈循环。I类PI3K的四种催化异构体中的每一种都优先调节特定的信号转导及肿瘤细胞的存活,这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如,p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要;p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生;而p110δ则在白细胞中高表达,从而使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点[6]。以下列出了以喹啉为药效基团的PI3K抑制剂:
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c-Met抑制剂
酪氨酸激酶受体(RTKs)多与肿瘤的形成相关,c-Met作为酪氨酸激酶受体家族中的唯一一个可以与肝细胞生长因子(HGF)高度亲和的受体蛋白。HGF首先与c-Met相互作用,使其发生磷酸化及一系列生化作用,激活信号通路。NK1、NK2和NK4是通过蛋白酶消化的HGF及其变异产物,可以与c-Met激酶结合,但是不激发作用,同时会拮抗HGF的诱导活化,从而完成对c-Met信号通路的抑制[7]。以下列出了以喹啉为药效基团的c-Met抑制剂:
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ATM抑制剂
共济失调毛细血管扩张症突变(ATM)激酶抑制剂,具有潜在的化学/放射增敏和抗肿瘤活性。 ATM抑制剂靶向结合ATM,从而抑制ATM和ATM介导的信号传导的激酶活性。这可以防止DNA损伤检查点激活,破坏DNA损伤修复,诱导肿瘤细胞凋亡,并导致ATM过表达肿瘤细胞的细胞死亡。此外,ATM抑制剂使肿瘤细胞对化疗和放疗敏感[8]。以下列出了以喹啉为药效基团的ATM抑制剂:
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以喹啉为药效基团的其他靶点临床阶段药物
参考文献:
[1] 李吉辉,王德鑫,赵冬梅. 口服HER 酪氨酸激酶抑制剂——来那替尼. 临床药物治疗杂志,2017年08期
[2] 郑建洪,黄红萍. 伯舒替尼的药理作用和临床评价,中国新药杂志,2013年12期
[3] 王凌霄,肖典,周辛波. 乐伐替尼治疗中晚期肿瘤的临床研究进展,中国新药杂志,2018年05期
[4] 杜可杰,王忆,梁捷雯,计亮年,巢晖. DNA拓扑异构酶抑制剂,化学进展,2013年第25卷第4期
[5] 杨恒,TLR7/8激动剂及其在肿瘤免疫治疗中的研究进展,肿瘤防治研究,2011年第38卷第4期
[6] 药渡头条. PI3K信号通路抑制剂类抗肿瘤药物研发进展https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375f13a203015f146b92f500bc.html
[7] 邵帅,刘乐乐,罗素琴. c-Met抑制剂的研究进展,内蒙古医科大学学报,2015年4月第37卷第2期
[8] NCIDrug Dictionary(accessed July 2018)https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/atm-kinase-inhibitor-azd0156
[9] 杨巧,庄英帜,肿瘤多药耐药治疗策略.P-gp抑制剂研究进展,海南医学,2011年第22卷第6期
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3.字符串
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二、功能介绍
1.第一行:战斗时间预估(根据目标生命百分比和已经进战斗的时间预估剩余时间,方便开大技能。
1.1.设置方式(其实要修改的就是血量,判断目标低于多少的血量没必要显示预估时间,你要都显示就设置为0)
2.第二行:仇恨(团队内显示为当前目标仇恨最高者的百分比)、精灵火、破甲、鲁莽诅咒、削骨层数(这列后4个为目标护甲降低debuff监控)
3.第三行:
3.1.左边3个小图标:水瓶cd(战斗外cd2分钟内未装备提示装备、2分钟以上已装备提示更换、战斗内已装备提示使用)、兽人/巨魔血性狂暴自适应种族显示、战士职业技能血性狂暴3.2.中间4个大图标:压制、乱舞、狂乱、十字军3.3.右边3个小图标:狂暴之怒、死亡之愿、鲁莽
4.第四行:目标生命值 以及百分比5.第五行:怒气6.第六行:卡英勇指示器(根据大神制作的修改,原指示器需按下英勇才知道主手攻击时间内是否还有副手攻击,现在未按下就知道此次英勇是否能蹭到副手攻击。)
6.1.暗绿色代表可激活英勇
6.2.亮绿色代表已激活英勇,并且副手还未打出
6.3.亮红色代表英勇已激活,并且副手已打出(此时就可取消英勇了)
6.4.暗红色代表此时激活英勇无法 蹭到副手的攻击(主手攻击在副手攻击之前)
卡英勇宏(按一下激活英勇,再按一次取消)
#showtooltip 英勇打击/startattack/cast 英勇打击/stopcasting
7.第七行打地鼠技能条(哪个亮了点哪个)
7.1.嗜血:怒气大于30,嗜血可用,并且8码内怪数量小于2个或者旋风斩cd,目标生命大于22% 出现提示;目标生命值小于20%且AP大于2000则会提示(此时嗜血伤害大于斩杀)7.2.旋风斩:旋风斩可用 and 怒气大于37 and (嗜血cd大于3秒 或者(怒气大于55 and 嗜血cd大于1.5秒) 或者周围怪数量大于等于2) 狂暴姿态 出现提示;7.3.斩杀:目标生命小于22%出现提示 ;7.4.英勇打击:当怒气值超过70的时候,出现提示;7.5.断筋:断筋可用,无乱舞buff,怒气大于60并且嗜血cd大于3秒 或者 怒气大于72并且嗜血cd大于1.5秒出现提示;7.6.战斗怒吼:无战斗怒吼闪烁;战斗怒吼小于60秒且怒气大于10出现剩余时间提示 ;
8.第八行属性统计:从左到右分别显示当前AP、暴击值、命中值、32个buff数(大于26个则变红)
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